2025年3月7日，猶他大學June L. Round、W. Zac Stephens、L. Charles Murtaugh共同通訊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development的論文。新生兒出生后10-20天內，特定真菌都柏林念珠菌（如Candida dubliniensis）可以激活影響巨噬細胞（Macrophages），巨噬細胞促使胰島β細胞（β cells）數量翻倍。這種早期微生物信號的影響如此深遠，即便成年后遭遇高脂飲食挑戰(zhàn)，幼時接觸過保護性真菌的小鼠仍能保持很好的血糖調節(jié)能力。更驚人的是，當研究者將7-12月大嬰兒的腸道菌群移植給小鼠，受體動物的β細胞增殖能力提升了35%，這暗示人類同樣存在代謝編程的"黃金時期"。來促進胰島β細胞的發(fā)育，從而改善小鼠的終身代謝健康。
介紹：
全身性葡萄糖穩(wěn)態(tài)取決于胰島素激素，胰島素僅由胰腺β細胞產生。如果沒有足夠的胰島素，糖尿病就會接踵而至。β細胞團在出生后迅速膨脹，以適應成長中嬰兒的代謝需求。通過研究出生后β細胞發(fā)育，我們可能會發(fā)現新的機制，要么在遺傳上易患糖尿病的個體中支持這一過程，要么刺激這些重要細胞在丟失后進行內源性替換。
與出生后 β 細胞擴增同時，腸道微生物群的組成在不同階段多樣化，每個新階段都由不同的分類群主導。獲得足夠多樣化的微生物群似乎可以預防兒童糖尿病;然而，所涉及的機制尚不清楚，我們尚不能將疾病易感性或保護的特定機制歸因于特定微生物。
原理：
我們之前已經確定了刺激斑馬魚幼蟲β細胞增殖的常駐微生物，但哺乳動物的β細胞增殖受到更多限制，微生物群落不同。具體來說，哺乳動物微生物群經歷了不同的發(fā)育多樣化步驟，其中不同的微生物分類群在不同的時間占據主導地位。微生物群的多樣化與出生后 β 細胞增殖的短暫時期相吻合，這建立了足夠的胰島素產生細胞群。因此，我們試圖檢驗小鼠出生后β細胞發(fā)育在確定的微生物定植窗口期間受到特定微生物刺激的假設。。
結果：
通過在小鼠出生前和出生后生命的確定窗口系統地消融和恢復微生物群，我們確定了斷奶10 天前需要駐留微生物建立正常β細胞質量的時間。使用抗生素和抗真菌藥物復制了這些觀察結果，表明細菌和真菌都會促進宿主β細胞。我們還發(fā)現，來自 7 至 12 個月大的人類嬰兒的糞便樣本強烈刺激小鼠β細胞質量，而來自其他年齡組的樣本則沒有，這表明人類也表現出β細胞促進微生物的定植窗口。通過比較可以和不能引發(fā)β細胞發(fā)育的微生物群落，我們確定了足以促進小鼠出生后β細胞擴增的特定細菌和真菌分類群 （大腸桿菌、雞腸球菌和）。在關鍵窗口對無菌和常規(guī)幼崽的胰島進行 RNA 測序揭示了微生物在刺激巨噬細胞浸潤胰島中的必要作用。在我們的微生物候選者中，我們發(fā)現 C. dubliniensis 定植能顯著地促進了胰島巨噬細胞。此外，使用荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質體清除巨噬細胞逆轉了 都柏林念珠菌（C. dubliniensis） 的促 β 細胞效應，表明需要巨噬細胞來介導都柏林念珠菌（C. dubliniensis）在發(fā)育中的胰島中對 β 細胞的促進。C. dubliniensis 細胞壁修飾是該胰島-真菌信號軸的關鍵組成部分。我們還在小鼠模型中測試了 C. dubliniensis 緩解糖尿病的能力，發(fā)現它不僅可以降低疾病的患病率和嚴重程度，還可以促進消融后成年動物的 β 細胞恢復。
結論：
我們的研究確定了早期生命中一個關鍵窗口，此時需要特定微生物的瞬時富集才能促進胰腺β細胞發(fā)育。細菌和真菌提供了足以促進這一過程的重要線索。然而，這些線索的宿主感應根據它們的微生物來源而有所不同，突出了已經進化以支持胰島素產生的不同宿主-微生物信號傳導機制。我們描述了一種微生物群介導的巨噬細胞依賴性機制，該機制支持從共生酵母中識別不同的細胞壁刺激，這可用作預防或逆轉β細胞損失的工具。
為什么有些人天生就容易血糖失衡，而另一些人似乎擁有"吃不胖"的體質？而答案，很可能就藏在每個人生命最初幾周接觸的微生物中。一項歷時五年的突破性研究發(fā)現：新生兒腸道中短暫存在的特定真菌微生物介導的，巨噬細以來的機制，竟能通過重塑胰腺發(fā)育，為我們的血糖健康奠定終身基礎。這項發(fā)現改變了傳統認知：曾被視作"致病菌"的念珠菌，某些菌株竟是代謝系統的天然守護者；而剖腹產、抗生素濫用等現代生活方式，可能正悄然關閉生命最初的健康密碼。隨著研究人員破譯微生物與人體對話的分子語言，一個預防糖尿病、肥胖等代謝疾病的新紀元正在開啟——答案，就藏在每個人生命起點的“黃金窗口期"。
研究團隊通過小鼠實驗發(fā)現：無菌小鼠（Germ-Free, GF）的成年β細胞質量比正常小鼠減少30%；在出生后10-20天（Postnatal days 10-20, P10-P20），相當于人類大約出生7到12個月的時間，在這個關鍵窗口期，用抗生素破壞微生物群的小鼠，成年后β細胞質量減少25%；且這些小鼠在高脂飲食挑戰(zhàn)中，血糖調節(jié)能力比正常小鼠下降40%；更驚人的是人類數據：當研究者將7-12月齡嬰兒的糞便微生物移植給無菌小鼠時，受體小鼠的β細胞質量比移植其他年齡段微生物的小鼠高出35%。這暗示人類同樣存在一個代謝發(fā)育的"黃金窗口期"。出生后10天：決定一生血糖健康的關鍵期胰腺中的β細胞就像人體自帶的"胰島素工廠"，其數量在出生后經歷爆發(fā)式增長。研究發(fā)現：小鼠β細胞增殖高峰集中在出生后10-20天（P10-P20）階段，而此時腸道菌群也正經歷劇烈變化：細菌多樣性在P12到P20期間增加3倍，真菌Candida屬在P12時占比達15%，到P20驟降至0.5%。
通過精準的抗生素干預實驗，研究人員發(fā)現：在P10-P20窗口期使用抗真菌藥物氟康唑（Fluconazole），β細胞質量減少28%，成年后補充微生物只能部分修復損傷，證明這個時期的微生物信號具有不可逆的編程作用，就像蓋房子需要精準的施工時間表，代謝系統的發(fā)育也需要微生物在正確的時間傳遞正確的信號。在眾多微生物中，一種名為都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的真菌作用顯著。單聯定植（Monoassociation）該真菌的無菌小鼠，β細胞質量提升42%，其促進效果甚至超過常見腸道細菌（如大腸桿菌Escherichia coli提升35%），在糖尿病模型（NOD小鼠）中，早期定植該真菌使雄性小鼠糖尿病發(fā)病率降低60%。更令人振奮的是治療潛力：在β細胞損傷模型（鏈脲佐菌素STZ處理）中，補充C. dubliniensis使小鼠存活率提高75%，同時接受抗生素和該真菌的小鼠，β細胞質量恢復正常。這改變了我們對念珠菌的認知——某些菌株可能是代謝系統的天然保護者。
巨噬細胞：微生物刺激胰島的接收器，該研究揭示了一個精妙的信號傳遞鏈條：微生物通過特定分子結構激活腸道免疫系統，胰島駐留巨噬細胞（Islet-resident macrophages）數量在P10-P20期間增加2倍，巨噬細胞分泌生長因子，直接刺激β細胞增殖。清除巨噬細胞（Liposoma巨噬細胞細胞清除劑Clodronate Liposomes）后，都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的促β細胞效應全部消失。單細胞測序顯示：微生物定植使胰島巨噬細胞的MHC-II分子表達量提升50%這些細胞持續(xù)分泌IL-1β等因子，維持β細胞功能巨噬細胞就像微生物語言的接收器，把真菌信號轉化為β細胞能理解的生長指令。
C. dubliniensis比常見的白色念珠菌（C. albicans）為什么更具保護性？秘密藏在細胞壁結構中：C. dubliniensis的甘露聚糖（Mannan）含量比C. albicans低40%，其幾丁質（Chitin）層厚度減少30%，暴露出更多β-葡聚糖（β-glucan），改造甘露聚糖合成基因（Δoch突變株）后，促β細胞效果提升25%。通過圖像流式細胞術（Image Flow Cytometry）可見：保護性菌株的酵母形態(tài)細胞占比達85%，而致病菌株更多呈現菌絲形態(tài)。細胞壁結構差異導致TLR2受體激活效率相差3倍，就像不同的門鎖需要特定鑰匙，細胞壁成分決定了微生物信號能否被正確識別。
研究結果的臨床意義，對抗糖尿病的全新的治療策略：1.新生兒微生物干預：對剖腹產嬰兒補充特定真菌，使其糖尿病風險降低。2.抗生素使用后的修復：在兒童使用廣譜抗生素后，針對性補充C. dubliniensis可預防代謝損傷。3.成人β細胞再生：在糖尿病小鼠模型中，該真菌促進β細胞再生的效果優(yōu)于現有藥物。
生命早期微生物意義重審：重新定義"健康微生物"--傳統認為的"致病菌"可能在特定生命階段發(fā)揮保護作用。精準時序干預--就像疫苗接種有時間表，未來或建立"微生物發(fā)育時鐘"指導干預?？绱H健康影響--母親陰道微生物（含Candida）可能通過分娩影響子代代謝。
荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質體，廣泛用于體內單核巨噬細胞清除，頻頻登刊Cell，Nature和Science。在該論文中，作者使用的就是荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑，來證明巨噬細胞是響應真菌信號，刺激胰島β細胞增殖的中間橋梁作用。如果您也在研究巨噬細胞，需要訂購，就可以隨時聯系大中華代理商靶點科技（Target Technology），專業(yè)技術團隊給您巨噬細胞清除提供整套解決方案。
原始文獻：
Jennifer Hampton Hill et al., Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development. Science387,eadn0953(2025). DOI:10.1126/science.adn0953
